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金源康原创佐剂系列之三 | 人用疫苗佐剂的发展和应用
作者:admin 发布日期:2018/12/18 15:47:26

自1926年Glenny使用铝盐( aluminum salt)佐剂提高白喉毒素在小鼠的免疫力以来,铝盐佐剂已经在全球各地广泛的应用于几十种疫苗产品。直到1994年, 全球的疫苗使用的佐剂只有铝盐一种。甚至今天新生儿疫苗用佐剂,由于其对安全性要求非常高,也只使用铝盐佐剂。不夸张的说,如果没有铝盐佐剂,可能市场上百分之50的疫苗就不存在。


铝盐佐剂有它的局限性。首先铝盐佐剂只能增强抗体反应, 不能促进细胞免疫反应。 并且对某些疫苗(例如流感),铝盐佐剂的效果不显著。寻找更好的疫苗自发现铝盐佐剂不久就开始了。例如上世纪30年代发明的弗氏不完全佐剂,1950-1960在流感和狂犬病疫苗中广泛应用, 终因副反应太大, 被迫退出市场。


自1990年代开始, 有多种新的非铝盐佐剂在十几个疫苗品种中应用。这些新的佐剂比铝盐佐剂有明显的优势,主要反映在能够缩短免疫程序(AS04佐剂的宫颈癌疫苗是两针, 铝盐佐剂的疫苗是三针),提高疫苗的保护率(例如含MF59的流感疫苗),提高交叉保护反应 (例如含MF59的流感疫苗能够保护变异的毒株;AS04的宫颈癌疫苗能够保护疫苗以外的相关的HPV型)。


目前含佐剂的疫苗只有一个是癌症的治疗疫苗。其它都是预防传染病的疫苗。 ISA51 与弗氏佐剂很类似,只不过用角鲨烯代替了矿物油。含ISA51非小细胞肺癌的疫苗是通过诱导高滴度的抗体来清除血液中的表皮生长因子(epidermal growth factor, 简称EGF),来减缓和抑制肿瘤的生长。所以ISA51的功能与铝盐佐剂没有本质的差别。


尽管前后有十多种佐剂出现在上市的疫苗中, 但只有6种不同的佐剂, 包括铝盐(含钙盐),MF59, AS01, AS04, CpG 和ISA51 在现今的疫苗产品上应用。 被放弃的佐剂 (更准确的说是疫苗)退市的原因各有不同, 其中含LT佐剂的流感疫苗退市是由于佐剂引起贝尔麻痹造成的;含AS03佐剂的H1N1流感疫苗只用了一个季节,后来就停用是否与安全性有关没有定论。当时的数据证明H1N1疫苗使用者发生巴利综合征机率提高, 但无证据说明是佐剂造成的。或许H1N1病毒本身的成分以及人体遗传是更重要因素。其它新佐剂的产品退市主要是商业问题,不是佐剂的安全和有效性的的问题。


2. 全球获批疫苗(包括以后退市的疫苗)使用的佐剂


3. 目前市场上人用疫苗佐剂描述


01MF59是一种使用动物源角鲨烯的纳米乳剂。


广泛的用于季节性流感病毒疫苗, H1N1, 和H5N1的流感病毒疫苗, 也是大流感储备疫苗的佐剂。MF59应用在欧洲和美国等40多个国家上市的季节性流感病毒疫苗上。有大量的数据证明, 使用MF59佐剂的疫苗对老人和幼儿的保护性比不含佐剂的疫苗要高出一倍。 MF59佐剂Chiron公司的研究人员在20世纪90年代开发的,被诺华公司于2006年收购。 2014年诺华又把含MF59的流感疫苗卖给了澳大利亚的Sequirs 公司。


▲ MF59佐剂


02ISA51是一种使用植物源角鲨烯的纳米乳剂。


是法国的SEPPIC公司生产, 提供给古巴分子免疫学中心(Center of Molecular Immunology)开发的治疗非小细胞肺癌疫苗使用。该产品是全球为数不多的治疗癌症的疫苗之一。其抗原成分是脑膜炎球菌的64KD蛋白与EGF的融合蛋白。ISA51 能够促进产生抗EGF的抗体,降低血液中的EGF水平来降低其对肿瘤生长的刺激作用。该疫苗2011年在古巴和中美洲国家上市, 目前正在美国、欧洲、日本等地进行临床研究。


03AS01是一种基于脂质体并含有两种免疫刺激剂的复合佐剂。


免疫刺激剂MPL(3-O-去酰基-单磷酰基脂质A)是沙门氏菌内毒素脂多糖的解毒衍生物, 能够激活Toll样受体4, 从而激活抗原呈递细胞并产生细胞因子来诱导细胞免疫的功能。免疫刺激剂QS-21是一种从南美肥皂树树皮提取而来苷分子。其作用机制不详。在人体和动物实验中,QS21促进抗原特异性抗体,CD4+,和CD8+辅助性T细胞的反应。AS01是GSK经过20多年努力开发出的佐剂,成功的应用有疟疾和老年带状疱疹疫苗。含AS01的疟疾疫苗在非洲推广使用,其保护性并不很理想。但老年带状疱疹疫苗的有效性比弱毒苗有明显的优势。 


▲ AS01佐剂


AS01佐剂


04AS04是用铝盐和MPL配制的复合佐剂。


AS04佐剂


目前用于乙肝疫苗(磷酸铝)和二价的宫颈癌疫苗 (氢氧化铝)中。 AS04 佐剂比仅含铝盐佐剂的同类产品有明显的有效性优势。 一是免疫程序少一针, 二是含AS04 的2价(16和18型HPV)宫颈癌疫苗对疫苗以外的相关HPV病毒(33, 31, 45, 和 51型HPV)有交叉保护。相对而言,没有数据证明使用铝佐剂的HPV疫苗有交叉保护。 


成都依思康医药科技有限公司内蒙古金源康生物工程有限公司联合美国Maxlife Vaccines LLC、成都迈科康生物科技有限公司组建成立中外合资企业,成都依思康医药科技有限公司,专注于开发、生产佐剂、免疫增强剂、冻干保护剂及新型动物疫苗等生物制品,并为疫苗企业提供技术咨询和服务。

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